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Definición

El endometrio es la mucosa que revise la cavidad uterina. Aunque también podemos definirlo como un órgano regulado hormonalmente que sufre cambios periódicos, que son la base del ciclo menstrual de seres humanos, y éstos sirven para adquisición de estado receptivo imprescindible para la implantación embrionaria y el desarrollo de la gestación(1).

Anatomía

En endometrio está dividido en 3 compartimientos dentro de los que encontramos:

El primero es el epitelial que está compuesto por una monocapa de células cuboidales, dividida en un componente luminal y otro glandular. Ésta capa actúa como barrera para protección contra patógenos y regula la implantación del embrión. Está regulada por hormonas esteroideas ováricas que inducen cambios morfológicos y bioquímicos cíclicos para mantener el microambiente.
La porción luminal sufre un proceso denominado “transformación de la membrana plasmática” en el cuál ocurre un desarrollo de microvellosidades en la membrana lateral más apical. Dentro de ésta podemos encontrar el desarrollo de los pinópodos o úterodomos que actúan en la modulación del ambiente uterino absorbiendo por endocitosis de forma activa líquido endometrial del lumen para hacer coalescer las paredes endometriales. La porción glandular propiamente dicho contiene las estructuras que se alargan a través del ciclo endometrial y su función es producción y secreción de moléculas necesarias para nutrición e implantación del blastocisto.

El segundo componente es el estromal que es tejido conectivo compuesto por células y matriz extracelular. Aquí encontramos a los fibroblastos que son los encargados de remodelación matriz extracelular (MEC) principalmente en la fase lútea “decidualización” como respuesta a exposición a estrógenos y progesterona. Controlan la invasión del trofoblasto en el útero. El proceso de decidualización comienza a partir del día 6 a 7 después de aparición de progesterona(P4). También se acompaña de producción y secreción de prolactina (PRL) y Factor de crecimiento similar a Insulina unido a proteína (IGFBP-1)como moléculas definitorias de decidualización.

El tercer compartimiento es el vascular que proveniente de las arterias arcuatas que dan sus ramas radiales, las cuales al llegar a la unión endometrio – miometrio se diferencian en arterias basales que forman una red anastomótica de donde salen las arteriales espirales las cuales mantienen la capa basal. Éstas se ramifican en la capa funcional, cada arteria espiral cubre un área de 4 a 8 mm2 de superficie endometrial.

Durante el ciclo menstrual la angiogénesis se produce durante el desarrollo del folículo ovárico hasta la formación del cuerpo lúteo, en el desarrollo endometrial, implantación y placentación. La angiogénesis endometrial ocurre por mecanismo de intususpeccion (crecimiento por adición de tabiques celulares dentro de vasos) y elongación la cuál es regulada por óxido nítrico, metaloproteasas de la matriz y factores de crecimiento (FGF, FGE y VEGF).

Dentro del endometrio podemos encontrar células que forman parte del sistema inmune que se encargan de la protección contra infecciones y también juegan un papel importante para evitar el rechazo inmunológico durante la implantación embrionaria. Éstas constituyen un 10 a 15% población celular del estroma y podemos encontrar principalmente células NKu, macrófagos, y linfocitos T.

Ciclo menstrual

Son los cambios cíclicos que sufre el endometrio en su estrato funcional dentro del que podemos encontrar las siguientes fases que se distinguen por sus cambios histológicos y podemos encontrar las siguientes fases:
  • Fase proliferativa temprana.- Suele tener un espesor de menos de 2 mm. Mitosis zonas basales. Glándulas rectas, estrechas y tubulares cerca de la base de la célula.
  • Fase proliferativa tardía.- engrosamiento por hiperplasia glandular, glándulas más separadas y cerca de la superficie endometrial. El epitelio glandular tiene tanto células ciliadas como no ciliadas.
  • Fase secretoria temprana.- poca actividad mitótica, comienza vacuolización y edema estromal. Formación de canales nucleolares característica de la acción progestacional.
  • Fase secretoria tardía.- generalmente encontramos grosor de 5 a 6 mm. Desarrollo de las arterias espiraladas, se alargan más rápido que el grosor endometrial. Las Microvellosidades están gruesas y alargadas, y con grandes prolongaciones citoplasmáticas (pinópodos) en día 20 a 22 “ventana de implantación”. Glándulas endometriales tortuosas con actividad secretoria al máximo. Transformación células del estroma citoplasma eosinófilo y una matriz extracelular pericelular “predecidualización”. Se expresan proteínas que promueven la hemostasia.
  • Fase premenstrual y menstrual.- lesiones por hipoxia/reperfusión que da lugar al esfacelamiento de la capa funcional, infiltración del estroma por leucocitos y el agotamiento secretor glándulas endometriales. En la menstruación hay vasocontricción arterias espirales 4 -24 hs previas al sangrado(7).

Funcionalidad del endometrio

Se ha comentado que el endometrio es un órgano activo y dinámico y que dentro de sus funciones encontramos la de permitir la implantación del embrión y el desarrollo fetal.
Describiremos dos funciones básicas: capacidad de adhesión (receptividad endometrial) y participación activa en adhesión e invasión (placentación, desarrollo fetal)(1).

Receptividad endometrial

Se define como la ventana temporal de maduración endometrial durante la cual el trofoectodermo del blastocisto puede fijarse a las células epiteliales endometriales y, luego, invadir el estroma endometrial(7).

La ventana de implantación en la que es posible la adhesión del blastocisto al endometrio materno comienza a partir del día 4 o 5 tras la ovulación y abarca al 9no o 10mo día donde ocurren los cambios denominados “ transformación de membrana plasmática”.
En éstos podemos encontrar procesos dinámicos que abarcan encuentros célula – célula homotípicos y heterotípicos e interacciones células – MEC(7)

Se han estudiado las modificaciones durante esta fase y se ha descrito 4 principales moléculas de adhesión: integrinas, cadherinas, selectinas e inmunoglobulinas. Dentro de éstas las más estudiadas son las integrinas, que son moléculas glucoproteícas transmembrana, que intervienen en la adhesión celular a la MEC que tras la unión de éstas, se produce la activación de las señales celulares, lo cuál conduce a la formación de adhesiones focales. Proceso que es capaz de ser activado por el embrión humano.

Biomarcadores

Se han realizado intentos por correlacionar marcadores bioquímicos y características histoquímicas durante este periodo para determinar el microambiente favorable para la implantación y dentro del cual se han descrito los pinópodos, que son prolongaciones citoplasmáticas apicales como característica de maduración endometrial que sostiene la implantación los cuales se ha demostrado su mayor expresión durante la ventana de implantación, sin embargo no se ha establecido su valor en las fallas de implantación durante en los ciclos de FIV.

La glicoproteína MUC 1 que se extiende más allá de las integrinas, actuando como barrera física para la implantación. Los niveles de ésta se incrementan en presencia de P4 y en el sitio de implantación el embrión induce un clivaje o rotura específica (fase de aposición) de la MUC1 lugar donde se va a adherir(1).

Se han identificado múltiples marcadores biológicos mediante diversas técnicas como ultrasonográfica, biopsia, análisis sanguíneo o de fluidos endometriales. Con técnicas de análisis de DNA en biopsias de tejido humano se han logrado identificar cambios en la expresión del perfil génico(4). Se han identificado 4 nuevos marcadores que son: Proteina 5 asociado a microfibrina (MFAP5), Angiopoetina 1 (ANGPTL1), Glándula endocrina derivada del factor de crecimiento vascular endotelial (EG-VEGF), Factor 2 de localización nuclear (NLF2) los cuales se encuentran sobre expresión durante el periodo de ventana al realizar comparación entre día LH+2 y LH+7. Sin embargo los resultados no se han logrado reproducir en otros estudios ni se demostró que varía su expresión en las pacientes en las que se presenta un embarazo con las que no quedan embarazadas durante un ICSI(4).

Diálogo endometrio embrión

Los embriones ingresan en la cavidad endometrial en el estadio de mórula, alrededor de 2 a 3 días después de la fertilización. La implantación comienza alrededor del 6to a 7mo día(7). Solo el 35% de los embriones consiguen implantarse y de los cuales 30% presentan blastocistos morfológicamente anormales y otro 30 % presenta un diálogo defectuoso entre embrión y endometrio manifestado por pérdidas gestacionales precoces. Éstos porcentajes se ven incrementados al utilizar FIV o donación de óvulos a 43% y 38% respectivamente(1).

La implantación se trata de un proceso que consta de 3 fases consecutivas que ocurren entre el 6° y 7° día tras un ciclo natural, las cuales se describen a continuación:
  • Aposición.- el blastocisto se orienta hacia una zona determinada de la superficie luminal. Se realiza aproximadamente en el día 5 y 6 postovulación. Tamaño 300-400μm del blastocisto. Localización fondo uterino. La eclosión es necesaria para la implantación, sin embargo no requiere de endometrio para esto.
  • Adhesión.- es el contacto del trofoectodermo con endometrio. Implica unión de 2 organismos que son genética e inmunológicamente distintos. Involucra moléculas de adhesión regulados por integrinas, cadherinas y selectinas.
  • Invasión.- el embrión induce rotura de membrana epitelial y penetra el estroma decidualizado. Mediado por el sistema Fas – Fas ligando. El sitio de entrada es cubierto por fibrina y células epiteliales. El trofoblasto invadirá el estroma y formará vellosidades coriales con regulación muy precisa para evitar invasiones patológicas por exceso. Mediado por serinproteasas, metaloproteasas y colagenasas.
    Se caracteriza por el cambio del trofoblasto a un fenotipo invasivo mediante expresión de integrinas y citoquinas.
Contractilidad uterina

También se describen factores miometriales que son susceptibles a la acción hormonal y que puede afectar en el proceso de implantación. Dentro de este rubro podemos encontrar 3 patrones de contractilidad uterina (CU) identificados durante el periodo menstrual:

1. Durante el periodo menstrual se encuentran contracciones amplias y de duración marcada, y de moderada frecuencia con presiones intrauterinas elevadas en reposo; involucra las 3 capas musculares y son perceptible por la paciente (variante dismenorrea).

2. En la fase folicular tardía encontramos un incremento progresivo en la frecuencia de la CU durante el incremento de E2 con afección de la capa subendometrial, no perceptibles, llegando a ser hasta 5 por minutos justo antes de ovulación; también se presenta un transporte retrógrado a nivel cervical en dirección al fondo uterino (facilita ascenso espermático).

3. La fase lútea se caracteriza por estado de quiescencia(7).

Métodos de estudio

Estudio histológico.
Dataje endometrial basado en cambios histológicos.

Se realiza durante su fase lútea. La precisión del dataje depende de múltiples factores:
  • Método de determinación del día de la ovulación.- mediante la determinación de pico de LH, ovulación 30 hrs aproximadamente posterior a pico de LH.
  • Momento de la biopsia.- se recomienda durante fase lútea temprana o tardía ya que permite el análisis de características glandulares y estromales.
  • Adecuación de la biopsia y de la técnica de fijación e interpretación.- debe contener endometrio funcional, la fijación debe realizarse inmediatamente en alcohol. No exceder 48 hrs. Se consideran 8 características básicas: grado de mitosis granular, pseudoestratificación de los núcleos, vacuolas basales, secreción, edema del estroma, reacción pseudodecidual, mitosis del estroma e infiltración leucocitaria.
  • Variabilidad inter e intraobservador.- se estima en 0.096 ± 0.08 días.
Se acepta como un desarrollo endometrial normal cuando las fechas endometriales histológica y cronológica concuerda dentro de los 2 días. Mayor de 2 días se considera desfasado.

Durante la reposición hormonal se puede encontrar un desfasamiento entre glándulas y estroma. Los elementos glandulares muestran una maduración retrasada.
Otros métodos que se han utilizado para el estudio de la diferenciación y receptividad endometrial son los pinópodos, integrinas, factor inhibidor de leucemia y proteoglucanos de superficie pero ninguno mejora la evaluación histológica.

Recientemente se ha demostrado que lesiones locales del endometrio ha mejorado el índice de implantación durante ciclos de FIV-TE. Se requieren de cambios en la morfología del endometrio como la decidualización y el surgimiento de los pinópodos para el éxito de la implantación. Con el uso de FIV se pueden esperar un índice de embarazo hasta de 60% sin embargo, algunas parejas presentan fallas de implantación repetidas. Ésta de define como la falla en conseguir embarazo después de 2 a 6 ciclos de FIV-TE en los cuales se transfirieron más de 10 embriones de alta calidad (5). Barash et al propuso tomando una muestra endometrial en pacientes que se iban a someter a un ciclo de FIV-TE incrementaban sus posibilidades de embarazo, encontrando un índice de implantación de 28 vs 14% y embarazo clínico de 67 vs 30% y nacimiento por embrión transferido de 49 vs 23%(5).

Valoración ultrasonográfica del endometrio

Este método nos permite evaluar tamaño, textura, volumen y vasculatura del endometrio. También nos proporciona conocimiento de la perfusión endometrial. Aunque esto precisa una serie de modalidades ecográficas que son complementarias:

a) Ecografía en tiempo real en escala de grises 2D.- se deben utilizar sondas de alta frecuencia, de 7.5 MHz, vía transvaginal.

b) Ecografía tridimensional 3D y 4D. la ecografía 3D nos permite medir volúmenes y visualizar claramente el plano coronal. Se pueden utilizar 3 formas de modalidades: el modo multiplanar, que permite navegación simultánea en 3 planos; también podemos utilizar la función TUI (Tomographic ultrasound imaging) que permite realizar varios cortes milimétricos. La obtención del volumen endometrial se realiza con el programa VOCAL (virtual organ computer aided analysis) que realiza el cálculo a partir de área de 3 planos ortogonales. En cuanto a la utilización de Doppler podemos utilizarlo en sus modalidades pulsado, color, power doppler y 3D. esto nos permite obtener las velocidades de la sangre a través de todo el ciclo cardiaco, sin embargo esto depende del ángulo de insonación que debe de ser 0°. Empleamos índice cociente S/D, índice de resistencia e índice de pulsatilidad. El doppler color detecta la velocidad y el sentido de movimiento de los hemáties también depende del ángulo de insonación. El power doppler depende del número de células existentes en un vaso sanguíneo, no depende de ángulo de insonación ni artefactos con lo que se evalúa la perfusión tisular se utiliza en conjunto con el programa VOCAL y 3D lo que nos permite obtener el índice de vascularización, índice de flujo e índice de vascularización-flujo.

Aspecto ultrasonográfico

El grosor endometrial se define como la distancia mínima entre la interfase ecogénica del miometrio con el endometrio medido en un plano central del eje longitudinal del cuerpo uterino. Va dependiendo de acuerdo a las fases del ciclo menstrual. En infertilidad se ha relacionado el endometrio delgado < de 6 mm con falla en la implantación. O considerando 8 mm cuando se realiza la medición el día de aplicación de hCG.(2)

Las características ecográficas varían de acuerdo a la fase en que nos encontremos aquí se describen brevemente éstas características:
  • Fase menstrual.- muestra escaso grosor correspondiente a la capa basal. La traducción es presencia de imágenes hiperecogénicas junto a imágenes hipoecoicas dando un aspecto irregular(descamación y sangre), posteriormente se observa una imagen hiperecoica fina y una imagen anecoica central . No suele exceder 2-3 mm.
  • Fase secretora.- se presenta ante la estabilización del endometrio por la progesterona. Hace que se obtenga un aspecto hiperecoico que inicia lo más cercanos a la basal hasta alcanzar toda la capa funcional.
  • Fase preimplantatoria o ventana de implantación.- Hay presencia de gran edema estromal lo cual se refleja en un endometrio ecorefringente.(1)

El patrón endometrial es cambiante mostrando una zona hipoecoica elíptica bien definida con centro ecogenico (tipo B endometrio multilaminar caracterizado por 3 líneas hiperecoicas con áreas hipoecoicas) y mostrando hiperecogenicidad homogénea con ausencia de ecogenicidad central (tipo A).(2)
Se han demostrado mayores tasas de embarazo cuando se realizó ecografía el día de la aplicación de hCG en el endometrio tipo B siendo de 33% contra 7% en el endometrio tipo A.
Otro parámtero que se ha estudiado es el efecto del grosor endometrial en relación a la tasa de embarazo, aquí hemos obtenido resultados controversiales. Varios autores han establecido zonas de discriminación en relación a no embarazos con un grosor menor de 7 mm así como una reducción en la tasa de implantación(3).
Otro parámetro que utilizamos es el volumen endometrial, el cuál ha demostrado ser más útil como predictor de receptividad endometrial en comparación con el grosor endometrial, utilizándose un corte de 2 ml.
El uso de la ecografía Doppler se ha propuesto como un factor predictivo potencial de la implantación, sin embargo, los resultados han sido limitados. Se ha demostrado que con la presencia de un endometrio delgado se caracteriza por pobre desarrollo de epitelio glandular, alta impedancia de flujo y pobre desarrollo vascular.

Se clasifica con el Doppler color y el Power la altura a la que llega la irrigación de la arteria espiral en el interior del endometrio y se clasifica de la siguiente manera según Applebaum:
Zona 1.- vasos penetrando en la línea ecogénica externa del endometrio.
Zona 2.- vasos llegando a la capa hiperecogénica externa del endometrio.
Zona 3.- vasos entrando a la zona hipoecogénica de interna (endometrio trilaminares).
Zona 4.- vasos llegando a la compacta y dando irrigación a la patología dentro del endometrio.

Con el advenimiento del Power Doppler se obtuvieron datos relevantes sobre la vasculatura y perfusión encontrando una diferencia significativa en índice de pulsatilidad entre las mujeres embarazadas y no embarazadas sugiriendo que se podía utilizar como predictor en la receptividad uterina en los programas de reproducción asistida encontrando mejor éxito en la implantación en pacientes con un índice de pulsatilidad menor de 3.00 en lugar que aquellos con alto índice de pulsatilidad. También se utiliza la medición del área intraendometrial (EPDA) encontrando desfavorable un área menor de 5 mm2. También podemos utilizar el índice de vascularización subendometrial (VFI) el cual por arriba de 0.24 se encuentra que es buen predictor de tasa de embarazo.(2)
Ng et al. Demostraron que las vascularidad endometrial y subendometrial no son buenos predictores de éxito en el FET.

Una variante que podemos realizar es el uso de la histerosonografía, en la cual se instila solución salina estéril en la cavidad endometrial durante la evaluación ecográfica, ésta aunmenta la capacidad del examinador para identificar lesiones ocupantes. Sin embargo esta no ha demostrado ser superior a la ecografía transvaginal para la evaluación de patología endometrial en la paciente infértil(7).
Resonancia magnética.

Técnica diagnóstica que presenta la ventaja de ser incruenta y adquirir imágenes con alto poder de resolución. La preparación de la paciente es sencilla, ayuno de 4 hrs y que se encuentre en fase proliferativa si esta en edad reproductiva. Es el estudio de elección en el diagnóstico de las malformaciones congénitas, aunque también nos permite evaluar la morfología del miometrio, cavidad endometrial, anomalías de cérvix, trompas y ovarios(1).

Histerocopía

Dentro del estudio de las pacientes en reproducción, se busca principalmente elementos mecánicos que puedan dificultar la implantación o la gestación. Se estudian: el aspecto de la cavidad y el aspecto del endometrio. Dentro de la valoración endometrial podemos estudia: color,
superficie, distribución glándulas, vasos y espesor. Aún no es de primera línea en la evaluación de la cavidad endouterina en la pareja infértil. se propone en conjunto con la laparoscopia en la evaluación del tracto genital en la paciente infértil. Ofrece la ventaja de precisar diagnóstico sospechados por ultrasonografía y al mismo tiempo tratarlos adecuadamente. También permite la evaluación en el fallo en ciclos repetidos de FIV o el manejo de obstrucciones tubáricas proximales(1).

Factores que afectan la receptividad endometrial.

Dentro del campo de la donación de óvulos nos ha permitido reconocer factores que afectan la receptividad endometrial en las receptoras. Dentro de los que podemos reconocer están la edad y el índice de masa corporal, hábito tabáquico, hidrosalpinx, parámetros endometriales, presencia de endometriosis – adenomiosis(6). Se describe brevemente algunos de ellos.

La edad de la receptora ha demostrado tener significancia en cuando a la disminución del índice de implantación y la tasa de embarazo cuando se encuentran por arriba de 45 años, aumentando también la tasa de abortos(6).

Cambios histológicos, ultraestructurales y bioquímicos pueden estar influenciando la receptividad endometrial en mujeres de edad avanzada como: salida de MEC subepitelial, angioesclerosis estromal, disminución de concentración de receptores de estrógenos, alteración de flujo endometrial(6).
Índice de masa corporal no se ha llegado a un consenso unánime sobre el impacto en los ciclos de FIV, sin embargo, se han observado pobres resultados en pacientes obesas descubriendo parámetros responsables para ello: mayor tasa de cancelación, aspiración de menor cantidad y calidad de ovocitos, menor tasa de fertilización, menor calidad embrionaria, índice de embarazo y tasa de nacimiento vivos. También se ha encontrado un aumento en el índice de abortos (38% vs 14%)(6).

La duración de preparación endometrial con estrógenos exógenos ha sido sujeto de controversia, algunos investigadores han reportado disminución en los índices de embarazo cuando se presenta una duración mayor de 35 días. Generalmente los periodos prologados se asocian a sangrado y disrupción endometrial(6).
El uso de los anticonceptivos que producen cambios atróficos característicos. El aspecto histológico depende de la duración de la exposición, del régimen y el contenido de esteroides. Se pueden encontrar glándulas endometriales estrechas, muy separadas, espesor endometrial, disminución células ciliadas y micorovellosidades no hay desarrollo de arterias espirales, trombosis y distensión capilar conducen a necrosis hemorrágica focal que ocasiona manchado(7).
Dispositivos intrauterinos comprimen el estroma uterino lo que ocasiona una fibrosis e infiltración de células plasmáticas, lo cual se extiende en la superficie endometrial. Cuando se agrega cobre esta se separa del dispositivo y se acumula en las capas endometriales superficiales y producen
afección en proteínas que incluyen receptores hormonales y enzimas. Los dispositivos con progestágeno ocasionan cambios atróficos(7).

BIBLIOGRAFIA.
1. C. Simón, J. Horcajadas, A. Pellicer, J. García-Velasco. El Endometrio Humano. Desde la Investigación a la clínica. Tomo 1. Edit Panamericana 2009.
2. Levent M. Senturk and C. Tarner Erel. Thin endometrium in assisted reproductive technology. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2008; 20:221-228.
3. Wiser Amir et al. Predicting Factor for endometrial thickness during treatment with assisted reproductive technology. Fertility and Sterility. 2007; 87(4):799-803.
4. D. Haouzzi, K. Mahmoud et al. Identification of new markers of human endometrial receptivity in the natural cycle. Human Reproduction. 2009. 24(1);198-205.
5. Rong Li, Guiqin Hao. Local injury to the endometrium: its effect on implantation. Current opinion in obstetrics and gynecology. 2009, 21:236-239.
6. Margalioth, Ben-Chetrit,Gal, Eldar-Geva. Investigation and Treatment of repeated implantation failure following FIV-TE. Human Reproduction 2006. 21(12);3036–3043.
7. Yen and Yaffé. Endocrinología de la reproducción. 4ta edición. Edit panamericana.

Dr. Alberto Dávila Garza
Asesor: Dr. José Sepúlveda González.



 
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